MIT 和波士頓大學的研究人員開發了一種新的熒光探針法，使科學家觀察大腦中的電路，并將其活動與特定行為聯系起來。他們一次成像了小鼠大腦中許多神經元的活動，論文發表在 Nature 上。

　　麻省理工學院和波士頓大學的研究人員最近研究使用一種熒光探針，能夠在大腦細胞處于電活動狀態時點亮，可以立即對小鼠大腦中多個神經元的活動進行成像。

　　麻省理工學院的腦科學和認知科學神經技術教授、兼生物工程學教授 Edward Boyden 表示，只需要使用簡單的光學顯微鏡，即可實現這項技術。神經科學家可以將大腦內電路的活動進行可視化，并將其與特定行為聯系起來。 “如果想研究一種行為或疾病，就需要對神經元群體的活動進行成像，讓這些神經元群網絡中協同工作。” Boyden 說。

　　研究人員表明，使用這種電壓感應分子，可以記錄到比任何現有的，完全基因編碼的熒光電壓探針還多的神經元的電活動。 

　　這項研究發表在 10 月 9 日的《自然》網絡版上，論文通信作者是波士頓大學生物醫學工程系副教授博伊登（Boyden）和薛漢（Xu Han），該研究發表在 10 月 9 日的《自然》網絡版上。論文主要作者還包括麻省理工學院的博士后 Kiryl Piatkevich，以及波士頓大學研究生 Seth Bensussen 和研究科學家曾華安。 

　　一、讓神經元放電“看得見” 

　　神經元使用快速的電脈沖進行計算，這是我們的思想，行為和對世界的感知的基礎。測量這種電活動的傳統方法需要將電極插入大腦，費時費力，而且一般一次只能記錄一個神經元的活動。

　　多電極陣列可以一次監視多個神經元的電活動，但其采樣密度不足以使讓所有神經元都處于給定的范圍內。鈣成像可以進行這種密集的采樣，對神經系統的電活動的測量速度緩慢。 

　　在 2018 年，Boyden 的團隊開發了一種替代方法，通過使用熒光探針標記神經元來監測電活動。他的團隊使用一種稱為蛋白質定向進化的技術，設計了一種名為 Archon1 的分子，該分子通過遺傳學手段插入神經元，并嵌入細胞膜。當神經元的電活動增加時，分子會變亮，這種熒光可以用標準光學顯微鏡觀測到。 

　　在 2018 年的論文中，Boyden 團隊表明，可以使用 Archon1 分子對透明的蠕蟲、斑馬魚胚胎的大腦以及老鼠的腦切片中的電活動進行成像。而在剛剛發表的這項新研究中，團隊希望嘗試將這種方法用于清醒的活體小鼠身上，在它們進行特定的行為活動時，對神經電信號進行成像處理。 

　　為了實現這個目標，研究人員必須 2018 年研究中使用的探針進行修改，讓其插入神經元膜的一個子區域。研究人員發現，當 Archon1 分子讓插入整個細胞膜時，從神經元延伸出來的軸突和樹突也會發出熒光，使得生成的圖像變得模糊。為了克服這個問題，研究人員在探針上附上了一種肽，可以將探針有針對性地引導至神經元細胞體的膜上。這種修飾蛋白名為 SomArchon。 

　　“有了 SomArchon，我們就可以將每個單元視為不同的球體，”Boyden 說。“每個單元都可以獨自清晰成像，不受其附近區域的污染，這樣一個單元發出的光就不會令周圍所有區域變得模糊了。” 利用這種熒光探針，研究人員能夠獲得與電探針記錄的測量結果相似的測量結果，從而可以在非常短的時間內獲得活性。與現有技術相比，測量結果的信息性更強。

　　“我們想記錄毫秒級的電活動，” Han 說。“這和鈣成像方法的時間精度和活動模式都有很大不同。我們真的不完全了解鈣的變化與電活動動態的之間關系究竟是怎樣的。” 

　　使用新的電壓傳感器，即使在神經元未發射電脈沖時，也可以測量神經活動中發生的微小波動。說，這可以幫助神經科學家研究微小的波動如何影響神經元的整體行為，而這以前在活體小鼠大腦中很難實現。 

　　哈佛大學化學、化學生物學和物理學教授亞當·科恩（Adam Cohen）說，這項研究“引入了一種新型而強大的遺傳學工具”，可以對清醒小鼠的大腦中的電活動進行成像。

　　“以前，研究人員必須用細玻璃毛細管對神經元進行穿刺才能進行電信號的記錄，而且一次只能記錄一到兩個細胞。此次 Boyden 團隊一次記錄了大約 10 個單元。涉及的細胞很多。”這些工具為研究神經活動的統計結構提供了新的可能性。但是，老鼠的大腦包含約 7500 萬個神經元，因此我們還有很長的路要走。”科恩說。 

　　二、活體腦神經活動連接圖，類腦 AI 的堅實地基 

　　研究人員還表明，這種成像技術可以與光遺傳學結合使用。光遺傳學是由 Boyden 的實驗室和合作者共同開發的技術，研究人員可以通過對神經元進行基因改造來表達光敏蛋白，從而開啟和關閉神經元。這樣，研究人員可以光激活某些神經元，再測量這些神經元中產生的電活動。 

　　這種成像技術還可以與擴展顯微鏡相結合，Boyden 實驗室開發了一種在對腦組織進行成像之前對其進行擴展的技術，可以更輕松地以高分辨率查看神經元之間的解剖學聯系。 

　　Boyden 說：“我夢寐以求的目標之一就是能對大腦中所有活動進行成像，然后使用擴展顯微鏡來發現這些神經元之間的連接。實現了這一點，我們就可以預測神經計算過程是如何從這些連接中產生的。” 

　　他說，這種神經連接圖可以幫助我們查明導致腦部疾病的潛在異常，也有助于設計出更接近人類大腦的人工智能。