盡管每個人類細(xì)胞都包含大量基因，但所謂的「編碼」DNA 序列僅占人類整個基因組的 1%。剩下的 99% 由「非編碼」DNA 組成，非編碼 DNA 不攜帶構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令。

這種非編碼 DNA（也稱為調(diào)控 DNA）的一個重要功能是幫助打開和關(guān)閉基因，控制蛋白質(zhì)的合成量。隨著時間的推移，細(xì)胞復(fù)制它們的 DNA 以生長和分裂，這些非編碼區(qū)域經(jīng)常會出現(xiàn)突變——有時會調(diào)整它們的功能并改變它們控制基因表達(dá)的方式。這些突變大多是微不足道的，但有時可能會增加一些疾病風(fēng)險，包括癌癥。

為了更好地了解此類突變的影響，研究人員一直在努力研究數(shù)學(xué)圖譜，這些圖譜使他們能夠查看生物體的基因組，預(yù)測哪些基因?qū)⒈槐磉_(dá)，并確定該表達(dá)將如何影響生物體的可觀察特征。在生物學(xué)中，這些圖譜被稱為「適應(yīng)度地形（fitness landscape）」，大約在一個世紀(jì)前被概念化，以了解基因構(gòu)成如何影響一種常見的有機體適應(yīng)度，特別是繁殖成功率。

早期的適應(yīng)度地形非常簡單，通常只關(guān)注有限數(shù)量的突變?，F(xiàn)在有更豐富的數(shù)據(jù)集可以使用，但研究人員仍然需要額外的工具來表征和可視化這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)。這種能力不僅有助于更好地理解單個基因如何隨著時間的推移而進(jìn)化，而且還有助于預(yù)測未來可能發(fā)生的序列和表達(dá)變化。

近日，來自麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所等機構(gòu)的研究者開發(fā)了一種新框架來研究調(diào)控 DNA 的適應(yīng)度地形。該研究利用在數(shù)億次實驗測量結(jié)果上進(jìn)行訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，預(yù)測酵母菌 DNA 中非編碼序列的變化及其對基因表達(dá)的影響，登上了最新一期《自然》雜志的封面。

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04506-6

該研究還設(shè)計了一種以二維方式表示適應(yīng)度地形的獨特方式，使其對于酵母以外的其他生物也能夠理解已有的實驗結(jié)果并預(yù)測非編碼序列的未來演變，甚至有望為基因治療和工業(yè)應(yīng)用設(shè)計自定義的基因表達(dá)模式。

該研究的主要作者之一、MIT 生物學(xué)教授 Aviv Regev 說：「科學(xué)家們現(xiàn)在可以使用該模型解決一些進(jìn)化問題或完成一些設(shè)想，例如以所需方式制作控制基因表達(dá)的序列?！?/span>

Aviv Regev

在這項研究之前，許多研究人員只是簡單地在自然界存在的已知突變上訓(xùn)練他們的模型。然而，Regev 的團(tuán)隊想要更進(jìn)一步。他們建立了自己的無偏模型，該模型能夠基于任何可能的 DNA 序列，甚至是以前從未見過的序列，預(yù)測生物體的適應(yīng)度和基因表達(dá)。研究人員將能夠利用這些模型來設(shè)計細(xì)胞，研發(fā)新藥，尋找包括癌癥和自身免疫性疾病在內(nèi)的疾病新療法。

為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，麻省理工學(xué)院研究生 Eeshit Dhaval Vaishnav、哥倫比亞大學(xué)助理教授 Carl de Boer（論文共同一作）等人創(chuàng)建了一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來預(yù)測基因表達(dá)。他們在一個數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練模型，并觀察每個隨機序列如何影響基因表達(dá)，該數(shù)據(jù)集是通過將數(shù)百萬個完全隨機的非編碼 DNA 序列插入酵母菌中生成的。他們專注于非編碼 DNA 序列的一個特定子集——啟動子，它是蛋白質(zhì)的結(jié)合位點，可以打開或關(guān)閉附近的基因。

Regev 說，「這項工作表明，當(dāng)我們設(shè)計新的實驗來生成正確的數(shù)據(jù)以訓(xùn)練模型時，將會出現(xiàn)什么樣的可能性。從更廣泛的意義上說，我相信這些方法對許多問題都很重要，比如理解人類基因組中帶來疾病風(fēng)險的調(diào)控區(qū)域的遺傳變異，以及預(yù)測突變組合的影響，或設(shè)計新的分子。」

Regev、Vaishnav、de Boer 和他們的合著者繼續(xù)以各種方式測試他們的模型的預(yù)測能力?！竸?chuàng)建一個準(zhǔn)確的模型當(dāng)然是一項成就，但對我來說，這只是一個起點，」Vaishnav 解釋道。

首先，為了確定他們的模型是否有助于合成生物學(xué)應(yīng)用，如生產(chǎn)抗生素、酶和食物，研究人員使用它來設(shè)計能夠為任何感興趣的基因產(chǎn)生所需表達(dá)水平的啟動子。然后，他們查閱了其他的科學(xué)論文，以確定基本的演化問題，看看他們的模型能否幫助解答這些問題。該團(tuán)隊甚至還從一項現(xiàn)有研究中獲取了真實世界的種群數(shù)據(jù)集，其中包含了世界各地酵母菌株的遺傳信息。通過這些方法，他們能夠描繪出過去數(shù)千年的選擇壓力，這種壓力塑造了今天的酵母基因組。

但是，為了創(chuàng)造一個可以探測所有基因組的強大工具，研究人員需要找到一種方法，在沒有這樣一個全面的種群數(shù)據(jù)集的情況下預(yù)測非編碼序列的進(jìn)化。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，Vaishnav 和他的同事們設(shè)計了一種計算方法，允許他們將來自框架的預(yù)測繪制到二維圖上。這幫助他們以非常簡單的方式展示了任何非編碼 DNA 序列如何影響基因表達(dá)和適應(yīng)度，而無需在實驗室工作臺進(jìn)行任何耗時的實驗。

Vaishnav 解釋說：「之前，適應(yīng)度地形中有一個未解決的問題，即沒有一種方法可以以一種有意義地捕捉序列進(jìn)化特性的方式將它們可視化。我真的很想找到一種方法來填補這一空白，并為創(chuàng)造一個完整的適應(yīng)度環(huán)境的長期愿景做出貢獻(xiàn)?！?/span>

愛丁堡大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會人類遺傳學(xué)部門的遺傳學(xué)教授 Martin Taylor 表示，這項研究表明，人工智能不僅可以預(yù)測調(diào)控 DNA 變化的影響，還可以揭示支配數(shù)百萬年進(jìn)化的潛在原則。

盡管該模型只在少數(shù)幾種生長條件下的一小部分酵母調(diào)節(jié) DNA 上進(jìn)行了訓(xùn)練，但讓他印象深刻的是，這個模型竟然能夠?qū)Σ溉閯游锘蛘{(diào)控的進(jìn)化做出如此有用的預(yù)測。

這項研究因其在設(shè)計生物 DNA 序列方面的重要影響而受到諸多關(guān)注，甚至在該研究正式發(fā)表之前，Vaishnav 就已經(jīng)收到了一些研究人員的詢問，希望將該模型設(shè)計用于基因治療的非編碼 DNA 序列。

這項工作近期已經(jīng)有了一些具體的應(yīng)用，包括在釀造、烘焙和生物技術(shù)中為酵母自定義設(shè)計調(diào)控 DNA。

Martin Taylor 還評價稱：「這項工作未來有望幫助識別人類調(diào)控 DNA 中的疾病突變，這些突變目前在臨床上很難找到并且在很大程度上被忽視了。這項工作表明，在更豐富、更復(fù)雜和更多樣化的數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練的基因調(diào)控 AI 模型有著光明的未來?！?/span>