1月11日消息，嬰兒出生時大腦已有許多神經(jīng)元，科學(xué)家難以直接在人類身上研究大腦在子宮內(nèi)的發(fā)育。但現(xiàn)在，研究人員可以在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)出人類胎兒腦組織的微型大腦類器官。這種全新方法可能引發(fā)爭議，但也為研究大腦發(fā)育提供了一種現(xiàn)實模型，有助于科學(xué)家研究大腦發(fā)育障礙以及腦腫瘤等疾病。

本周美國科學(xué)期刊《細胞》報道了相關(guān)成果。一支研究團隊率先實現(xiàn)了這一目標，他們表示可以對腦組織進行基因工程改造，用胎兒腦類器官(FeBOs)模擬某些疾病的演進過程。

加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)學(xué)家阿諾德·克里格斯坦(Arnold Kriegstein)表示，研究人員已經(jīng)為這種新的類器官“展示了一些有趣和創(chuàng)造性的用途”。他認為胎兒腦類器官可以幫助研究人員解決以前未能接觸到的問題，比如特定神經(jīng)元是如何在發(fā)育成熟的大腦中分化完成的。

研究人員利用干細胞培育出仿大腦和神經(jīng)系統(tǒng)多個部分的類器官，這些干細胞在適當?shù)耐饨绱碳ず铜h(huán)境下分化成許多已知的細胞類型。為了研究影響大腦發(fā)育的遺傳條件，科學(xué)家還可以將受影響患者的成熟細胞“重新編程”為干細胞，從而培育出類器官。一些干細胞衍生的類腦器官通常只有米粒大小，甚至能產(chǎn)生類似胎兒大腦的電活動。

馬克西馬公主兒科腫瘤學(xué)中心（Princess Máxima Center for Pediatric Oncology）的干細胞生物學(xué)家貝尼德塔·阿特吉亞尼（Benedetta Artegiani）表示，盡管這些類器官可以作為研究大腦的替代物，但原始干細胞必須通過引入信號分子的混合物，從而“刺激”干細胞發(fā)育到類似大腦的狀態(tài)。這是一個復(fù)雜的過程，可能無法完全復(fù)制正常的發(fā)育過程。相比之下，使用天然胎兒腦組織培育類腦器官可能有助于揭示人類大腦的真實發(fā)育過程。之前有研究人員已經(jīng)用人類胎兒腸道、肝臟和肺組織培育出相應(yīng)的類器官，但沒有用胎兒腦組織培育過類腦器官。

阿特吉亞尼與胡布雷希特研究所（Hubrecht Institute）的干細胞生物學(xué)家黛利拉·亨德里克斯（Delilah Hendriks）等人收集了人類胎兒在受孕后12周到15周的腦組織。在發(fā)育的這個階段，人類大腦正在迅速分化擴張，許多干細胞已經(jīng)變成神經(jīng)細胞的祖細胞，但并不是所有的干細胞都已經(jīng)分化成各種類型的神經(jīng)元、被稱為神經(jīng)膠質(zhì)的支持細胞和大腦中的其他細胞。

歐洲研究小組是從墮胎中獲得的胎兒腦組織，但進行此類研究在倫理上仍存在爭議。他們獲得了孕婦的知情同意，這些孕婦捐贈了胎兒組織，并且沒有涉及費用問題。

研究人員使用了來自皮層、前腦和脊髓等不同大腦區(qū)域的組織，將樣本切成幾層，并將每層樣本放在一個單獨的培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)皿中有引導(dǎo)細胞如何生長的分子。《細胞》期刊報道說，每個胎兒腦類器官最終都發(fā)育成一個與原始組織相似的3D結(jié)構(gòu)，所形成的球狀結(jié)構(gòu)中心含有神經(jīng)元，外部是祖細胞，能夠進一步發(fā)育成更成熟的大腦。

為了測試穩(wěn)定的胎兒腦類器官是否會變得更加成熟，研究小組改變了類器官周圍液體介質(zhì)中的信號分子。這使得祖細胞停止復(fù)制，轉(zhuǎn)而變成神經(jīng)元細胞。這些細胞彼此之間形成連接，并像在一個完整大腦中一樣開始放電。研究人員還與生物倫理學(xué)家合作，確保胎兒腦類器官不會感到疼痛或出現(xiàn)意識。他們強調(diào)，這兩種情況都不太可能發(fā)生，因為類器官缺乏感覺輸入以及成熟大腦區(qū)域之間的相互作用。

阿特吉亞尼和亨德里克斯還改變了類器官的DNA，使用基因組編輯器CRISPR讓膠質(zhì)母細胞瘤等腦腫瘤相關(guān)基因發(fā)生突變。他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞如預(yù)期那樣失去了控制，對抗癌藥物的反應(yīng)與完整大腦一樣。論文作者說，這個模型有助于科學(xué)家測試新的腦癌治療藥物。他們還計劃使用胎兒腦類器官來研究唐氏綜合征等神經(jīng)發(fā)育障礙疾病。亨德里克斯說，到目前為止進行的實驗只是“冰山一角”。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的神經(jīng)科學(xué)家阿利森·穆特里（Alysson Muotri）表示，這項工作做得很好，但考慮到之前對干細胞衍生類器官的研究，關(guān)于胎兒腦類器官生長和分化的發(fā)現(xiàn)并不令人驚訝。他說：“這證實了(干細胞衍生的)類器官確實在模仿胎兒的大腦發(fā)育。”他說，這個新模型最終有可能揭示不同信號分子在大腦發(fā)育中的作用，盡管這還沒有得到證實。

加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)學(xué)家克里格斯坦則認為，胎兒腦類器官顯然會產(chǎn)生自己的支持蛋白網(wǎng)絡(luò)，也就是細胞外基質(zhì)，這可以讓研究人員進一步研究這些腦組織結(jié)構(gòu)是如何發(fā)育和分化的。

阿特吉亞尼認為胎兒腦類器官和干細胞衍生的類器官各有優(yōu)勢。干細胞衍生的類器官可以揭示大腦發(fā)育的早期階段，包括干細胞如何發(fā)育成不同的細胞類型。她認為，胎兒腦類器官可以顯示單個大腦區(qū)域是如何發(fā)育并形成特定結(jié)構(gòu)的。

盡管如此，對于許多科學(xué)家來說，干細胞衍生的類器官可能更容易獲得和使用。在美國，2019年的一項法律禁止為使用流產(chǎn)胎兒組織的研究提供聯(lián)邦資金。美國總統(tǒng)拜登在2021年撤銷了這一禁令，但美國法律仍要孕婦知情同意，并禁止研究人員向孕婦支付費用。美國國立衛(wèi)生研究院要求，尋求聯(lián)邦資助的研究人員必須證明使用胎兒組織的合理性。

這種限制也可能擴大。美國參議院和多個州立法機構(gòu)的提案要么完全禁止對胎兒組織進行研究，要么要求將胎兒組織埋葬或火化，使研究人員無法獲得這些組織。（辰辰）