3位牛津本科生學霸，4個月復現AlphaFold 3直接開源！
谷歌DeepMind5月發布的AlphaFold 3同時席卷了生物界和計算機科學界，被認為是「有諾獎潛力的成果」。
成就如此卓著、意義如此重大，AF3的成果公開自然讓眾多科學家翹首以盼。
然而，DeepMind團隊卻潑下了一盆巨大的冷水。他們只放出了論文，并沒有公布任何相關的代碼或模型權重。
AlphaFold是一項千載難逢的突破，對生物科學產生了巨大影響。我認為它的作者最終會獲得諾貝爾獎，因為他們解決了一個70多年來一直無法破解的巨大問題。我基本上每天都在工作中使用它，指導藥物發現和實驗上有用的HBV聚合酶的工程設計。
最新版本的AlphaFold3比以前更強大。它已經在我的實驗室中揭示了HBV RNA最初如何與聚合酶結合的結構。不幸的是，他們更改了此版本的使用許可，限制了其用于藥物發現。
如今剛剛過去不到4個月，初創公司Ligo宣布——他們已經完成了AlphaFold 3開源復現的工作。
項目地址：https://github.com/Ligo-Biosciences/AlphaFold3
這個成果相當激動人心，也得到了Figure創始人Brett Adcock的轉發。
Ligo團隊表示，他們正在使用AlphaFold 3的想法來進行酶設計，于是順便開啟了支線任務——復現AF3。
作為生物分子的結構預測模型，AF3主要可以用于三類任務：
- 預測蛋白質結構
- 預測藥物-蛋白質相互作用結構
- 預測核酸-蛋白質復合物結構
這是結構建模技術的根本進步，整個生物科技行業理應從中受益。其應用范圍廣泛，包括：
- CRISPR基因編輯技術：科學家可以準確看到DNA如何與「剪刀」Cas蛋白相互作用
- 癌癥研究：預測潛在藥物如何與癌癥靶標結合，AF3論文的亮點之一就是預測KRAS抑制劑與其靶標的復合物
- 抗體/納米抗體的靶向預測：AlphaFold3在這一類分子上的準確性比現有的最佳工具提高了兩倍
而此次Ligo發布的模型是在單鏈蛋白質上訓練的，可以完成上述三項功能中的第一項，即預測蛋白質結構，其他兩個功能將在不久后完成訓練并發布。
GitHub倉庫中目前僅公開了代碼，但團隊表示，一旦訓練和基準測試完成就會發布權重，而且會使用Apache 2.0許可證，實現「真正的開源」！
項目地址：https://github.com/Ligo-Biosciences/AlphaFold3
如何「復刻」AlphaFold 3？
由于DeepMind在論文中發布了模型的完整架構，以及每個組件的偽代碼，因此任何團隊都有權復現。
但復現這件事，說起來容易，做起來難。
Ligo選擇將其完全翻譯為PyTorch代碼，其中涉及到不少逆向分析和重構工作，遠多出他們的想象。
復現過程中，他們也發現了原始論文中存在的多個問題，會干擾訓練，恰好是深度學習領域的關注點，因此一并放出，供社區參考。
1. MSE損失縮放公式有誤
如下圖所示，公式中使用的是加號而非乘號；如果使用加法，就無法在高噪聲水平下正確降低權重，且MSE在初始化時不是單位化的。
這與Karras等人2022年發表的論文不同，可能只是一個筆誤。
原文地址：https://arxiv.org/abs/2206.00364
2. 論文中省略了原DiT包含的殘差層
代碼中將其添加了回來，并對兩種情況進行了對比實驗，發現引入殘差層可以改善梯度流和收斂性。
3. 當前形式的MSA模塊中存在無效層，
如果使用論文所述的MSA模塊的通信步驟，最后的配對加權平均和轉換層無法對配對表示（pair representation）做出貢獻，因此沒有梯度。
代碼使用了AlphaFold2中ExtraMsaStack的順序；另一種解決方案是使用權重共享，但論文中是否有此操作尚不明確
除了復刻模型，Ligo團隊也在探索更加快速高效的實現方式。
比如，重用了OpenFold的三角注意力（triangular attention），還將初代AF提出的MSARowAttentionWithPairBias重用于DiT，這是AF3論文中沒有提及的操作。
下面這個動畫由Ligo復現的模型生成（未使用模板），模型僅使用了8個A100 GPU訓練 10 小時。
分析顯示，盡管進行了優化，但模型超過60%的操作仍然受限于內存。因此除了擴展到更多功能，團隊還在借鑒ScaleFold的理念，致力于實現一個更具擴展性、更高效的方案。
「閉源」惹眾怒，3位本科生率先復現
作為一種生物分子結構預測模型，AlphaFold 3大大加速了蛋白質結構的繪制，解決了一個70多年來一直無法破解的巨大問題，因而對科學進步具有極其重要的意義。
研究人員可能需要用讀完一整個博士的時間（4～6年）才能建模出一個結構，但AlphaFold 3只需幾分鐘，即可獲得與實驗精度相當的預測結果。
但除了博客和論文外，DeepMind只開放了一個服務器，允許科學家們進行非商業用途的使用，每天調用上限為20次。
網站地址：https://gdm-alphafold.corp.google.com/welcome
之所以如此一反常態，「捂緊」AF3的成果，很可能是有商業盈利用途的考量。
他們和新成立的子公司Isomorphic Labs正在進軍藥物研發領域，以滿足大型制藥公司的需求。
今年年初，Isomorphic Labs已經與諾華和禮來簽訂了價值30億美元的合同，而最新的AF3的開發也有Isomorphic Labs的貢獻，可被用于加速藥物發現。
雖然為了商業盈利也無可厚非，但這種做法引起了科學家們的強烈不滿。
文章地址：https://undark.org/2024/06/06/opinion-alphafold-3-open-source/
AF3發布之后的短短兩天，就有600多名科學家聯名向Nature遞交了一封公開信，指責谷歌DeepMind的這種做法不符合科學進步的原則。
同時也是在批評Nature——為什么在沒有公開代碼時接收了論文。
在反對的聲浪下，DeepMind沒有頂住壓力，隨后改口表示，會在6個月內公布模型及權重。
Nature也不得不站出來回應，原原本本地向研究者們交代接收論文的考量和依據。
文章地址：https://www.nature.com/articles/d41586-024-01463-0
然而，很多反對者依舊不買賬，畢竟在爭分奪秒的研究領域，6個月實在太久；而且DeepMind出于合作方Isomophic Lab的盈利目的，很可能只會放出「閹割版」。
因此，除了Ligo，很多實驗室和機構都開始了破解、復現AlphaFold 3的工作。
文章地址：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
Ligo所借鑒的OpenFold團隊就是其中之一，由哥倫比亞大學助理教授Mohammed AlQuraishi領頭。
他們此前就對AlphaFold 2進行過復現和重新訓練，成果在今年5月剛剛被Nature接收，代碼也如數公布。
原文地址：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02272-z
倉庫地址：https://github.com/aqlaboratory/openfold
就在發推宣傳這項成果時，Alquraishi表示，AlphaFold 3項目在進行時了。
此外，GitHub上的開源大佬、舊金山的獨立軟件工程師Phil Wang也組織起了一個眾包開源項目，同樣是用PyTorch復現AlphaFold 3，正進行得如火如荼。
項目地址：https://github.com/lucidrains/alphafold3-pytorch
本科生 VS DeepMind
有如此多的競爭者，能在不到4個月的時間率先復現AF3，Ligo這家初創究竟是什么來頭？
這家YC系初創成立于去年12月，總部位于倫敦，3位創始人都來自牛津，且有豐富的研究經歷。
CEO Edward Harris曾在普林斯頓大學入讀計算機科學系，之后在2021年轉入牛津醫學院，目前正輟學全職創業。
進入牛津前，Harris曾在墨西哥創辦外賣平臺Abas2Go，目前年營業額超過120萬美元。
CSO Emily Egerton-Warburton目前在牛津分子和細胞生物化學系學習，曾獲得英國皇家化學學會頒布的化學奧賽金獎。
CTO Arda Goreci是牛津大學生物醫學系的學生，2023年憑借計算生物學方面研究成果入選Google Cloude Research Innovator計劃，他也是AF3開源項目的主要參與者和領導者。
