谷歌DeepMind Alpha家族又雙叒登上Nature報道，這次瞄準的是DNA變異。

現在只需1秒，就能精確定位基因組序列變異。

據Nature最新報道，谷歌DeepMind團隊目前推出了突破性生物模型AlphaGenome。

它能夠從長達1兆堿基的DNA序列中，同時預測數千種功能基因組特征，并以單堿基分辨率評估變異效應。

在基因表達、剪接、染色質可及性等多種任務上性能全面超越現有模型，為解析基因組調控代碼提供了強大工具。

作者將其描述為整個生物領域的里程碑：

我們第一次擁有了一個單一的模型，它統一了整個基因組任務范圍內的遠程上下文、基本精度和最先進的性能。

在未來，AlphaGenome也會更好地幫助我們理解疾病，癌癥這本“天書”也許終于得以破解。

該工具將提供一塊關鍵的拼圖，使我們能夠建立更好的聯系來了解癌癥等疾病。

首個統一基因組任務的單一模型

解讀基因組序列變異的影響始終是生物學領域的核心挑戰。

過去十年里，科學家們為了揭開基因組的秘密，單獨開發了數十種AI模型，那么是否能創造一種“一體化”解釋工具呢？

AlphaGenome就是這樣一個模型，可以將多模態預測、長序列背景和堿基對分辨率統一于單一框架。

模型架構受U-Net啟發，可以將1兆堿基的DNA輸入序列，在下采樣階段處理為兩種類型的序列表達，分別是對應線性基因組的一維嵌入（1bp和128bp分辨率），和對應基因組片段空間相互作用的二維嵌入（2048bp分辨率）。

在架構內部，卷積層對局部序列模式進行建模，Transformer塊則結合Rotary位置編碼，對顆粒度較粗但范圍更長的依賴關系進行建模。

通過8個互相連接的張量處理單元，實現對完整堿基對的分辨率訓練，然后利用編碼器跳躍連接，在上采樣階段恢復序列的1bp分辨率。

最后輸出包括基因表達、詳細剪接模式、染色質狀態和染色質接觸圖譜在內的11種模態，涵蓋5930條人類或1128條小鼠基因組軌道。

模型通過預訓練和蒸餾兩階段進行訓練：

• 預訓練：首先利用觀測數據生成折疊特異性模型和全折疊模型，前者采用4折交叉驗證方法進行訓練，防止過擬合，后者在基因組的全部可用區間上進行訓練，并視作后續蒸餾的教師模型。
• 蒸餾：使用隨機增強的輸入序列方法訓練單一學生模型，學習全折疊教師模型的輸出預測，以實現更強的魯棒性和變異效應預測準確性。

最終實現在NVIDIA H100 GPU上，學生模型的推理時間能達到一秒以內，具有極高的效率。

性能全面超越現有技術

為了評估AlphaGenome的泛化能力，研究團隊進行了24項基因組軌道評估，將AlphaGenome模型與各任務最強的現有模型進行比較。

AlphaGenome在其中22項都保持領先，其中與另一種多模態序列模型Borzoi3相比，更是在細胞類型特異性的LFC預測上，表現出+17.4%的相對改進。

在預測變異效應方面，實驗組組裝了26個變異效應預測基準，包含基因表達、剪接、多聚腺苷酸化、增強子-基因連接、DNA可及性和轉錄因子結合等。

與現有最強模型對比，有24項達到或超越，例如在表達QTL的方向預測，相比Borzoi3提升25.5%，在可及性QTL上相比ChromBPNet10提升8%。

結果表明，AlphaGenome在多模態和專門的單模態任務上都存在優勢，可以準確模擬基因組軌道和變異效應。

另外，AlphaGenome也在跨模態基因組軌道預測方面，都達到了最先進水平。

預訓練的折疊特異性模型顯示，在未見的基因組區間上，預測的讀取覆蓋度與觀察到的讀取覆蓋度高度一致。

從定量角度，人類和小鼠基因組中功能性基因組軌道的預測信號與觀測信號之間，存在較強的皮爾遜相關系數（r），整體表達水平預測良好。

在剪接模態方面，AlphaGenome首次實現剪接位點、剪接效率和剪接連接的全方位預測，展現出強大的預測組織特異性可變剪接的能力。

基于AlphaGenome的多維度剪接預測，實驗團隊為每個預測模態設計了定制的變異評分策略，并將單個評分求和，以綜合考量變異預測效應。

在剪接相關變異效應預測（VEP）任務上進行基準測試，AlphaGenome在精細定位的剪接QTL（sQTL）分類中表現最佳，并在監督和無監督場景下均取得最高性能。

但在MFASS評估罕見變異是否破壞剪接能力的實驗中，AlphaGenome的auPRC達 0.54，表現僅略低于Pangolin的0.51，但超過了SpliceAI和DeltaSplice（均為0.49）。

總之，AlphaGenome在7項基準測試中的6項上實現了最先進的剪接變異效應預測，為剪接事件改變和轉錄本結構提供了更全面的視圖。

AlphaGenome在臨床上，可以幫助研究人員更精準地理解疾病的潛在原因，甚至發現新的治療靶點。

例如在一項針對T細胞急性淋巴細胞白血病 (T-ALL)的研究中，AlphaGenome就通過引入MYB DNA結合基序，成功解析了TAL1基因附近的致癌變異。

另外它還可以幫助預測合成DNA的設計以及協助進行基本DNA研究，未來通過擴展數據，AlphaGenome也將會產生更準確的預測精度以及涵蓋更廣泛的物種，科學家們將只需要進行微調，就能更快地生成和測試假設。

目前AlphaGenome已提供預覽版，并計劃正式發布，歡迎大家搶先體驗。

鏈接：https://macro.com/app/pdf/56a50ffc-120d-4a9a-87e5-a18753430f22

代碼鏈接：https://github.com/google-deepmind/alphagenome