生物制造是支撐生物經(jīng)濟發(fā)展的核心驅(qū)動力，通過利用活體細胞的代謝活動生產(chǎn)各類產(chǎn)品，是社會可持續(xù)發(fā)展的重要保障。合成生物學(xué)的興起為高效菌株構(gòu)建提供了強大工具，而作為生物制造核心環(huán)節(jié)的生物反應(yīng)器工程，與智能技術(shù)的結(jié)合成為產(chǎn)業(yè)化落地的關(guān)鍵。近年來，AI 、大數(shù)據(jù)、先進傳感等技術(shù)的發(fā)展，為生物制造過程的高效優(yōu)化與精準(zhǔn)調(diào)控帶來新突破。

近日，在 2025 年第 3 屆 AI for Bioengineering 暑期學(xué)校上，華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程全國重點實驗室莊英萍教授，圍繞「AI 助力高效生物制造過程」展開分享，從生物制造與合成生物學(xué)的關(guān)系、合成生物學(xué)產(chǎn)品的應(yīng)用探索，到智能生物制造技術(shù)體系的構(gòu)建與實踐，系統(tǒng)介紹了團隊在該領(lǐng)域的研究成果。

莊英萍教授演講現(xiàn)場

HyperAI 超神經(jīng)在不違原意的前提下，對莊英萍教授的深度分享進行了整理匯總，以下為演講實錄。

生物制造與合成生物學(xué)相輔相成

生物制造技術(shù)的本質(zhì)，是各類活體的細胞株在反應(yīng)器中，運用原料（如碳源、氮源、淀粉、葡萄糖等），通過細胞代謝生產(chǎn)出各種生物產(chǎn)品的過程。而合成生物學(xué)通過 DBTL（Design-Build-Test-Learn）循環(huán)，實現(xiàn)設(shè)計目標(biāo)，改變生產(chǎn)方式和開發(fā)全新的產(chǎn)品。基因編輯、宿主改造等技術(shù)突破，為生物制造提供了高效底盤細胞——但要將實驗室的菌株潛力轉(zhuǎn)化為工業(yè)產(chǎn)能，離不開生物反應(yīng)器工程的支撐。

隨著近年來合成生物學(xué)技術(shù)的普及，生物反應(yīng)器工程的研究成為了業(yè)內(nèi)的重要聚焦點。全球生物制造產(chǎn)業(yè)預(yù)計 2025 年將達 1,250 億美元，年復(fù)合增長率 10.8%；中國生物產(chǎn)業(yè)年產(chǎn)值以近 20% 的增速增長。在這一背景下，如何讓相同菌株在反應(yīng)器中產(chǎn)出更多的產(chǎn)品？這正是生物制造的核心課題。

合成生物學(xué)產(chǎn)品在化妝品領(lǐng)域的探索

合成生物學(xué)和生物制造在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用相對成熟且應(yīng)用面較廣，這是因為化妝品所需用量小，即便成本較高仍有市場，比如天山雪蓮經(jīng)大規(guī)模培養(yǎng)后，僅添加量少卻能使相關(guān)產(chǎn)品價格大幅上漲。此外，許多化妝產(chǎn)品源自天然活性成分，如白藜蘆醇、柚皮素、輔酶 Q10 等，雖然目前已有上百種化妝品能夠?qū)崿F(xiàn)微生物表達，但真正全面實現(xiàn)生物制造的卻屈指可數(shù)。

可生物制造的常見化妝品原料分子示例

以我們團隊所研究的 β-苯乙醇為例，從原始菌改造到過程工程研究，使其產(chǎn)量達到一定水平，雖離產(chǎn)業(yè)化較近，但成本尚未與化學(xué)品來源持平；此外，我們?yōu)榈聡患夜舅龅谋砻婊钚詣╉椖浚ㄟ^高通量篩選、發(fā)酵罐產(chǎn)量提升等工作取得較好結(jié)果。

β-苯乙醇代謝途徑調(diào)整

*  論文地址：Hassing, E. J., de Groot, P. A., Marquenie, V. R., Pronk, J. T., & Daran, J. M. G. (2019). Connecting central carbon and aromatic amino acid metabolisms to improve de novo 2-phenylethanol production in Saccharomyces cerevisiae. Metabolic Engineering, 56, 165-180.

植物活性成分是近年來的熱門研究領(lǐng)域，植物細胞可生產(chǎn)多種產(chǎn)品，其大規(guī)模培養(yǎng)有特定流程：先分選愈傷組織，再在搖床上培養(yǎng)至細胞增多，由于植物細胞對氧的要求比微生物略低，會采用氣升式培養(yǎng)以達到一定細胞量。

合成生物學(xué)技術(shù)在諸多化妝品中都有應(yīng)用，其中透明質(zhì)酸、膠原蛋白是我國利用合成生物學(xué)技術(shù)做得最好、規(guī)模最大的產(chǎn)業(yè)，這類高附加值產(chǎn)品更適合采用合成生物學(xué)制造。

生物反應(yīng)器與智能生物制造

提升智能生物制造技術(shù)，從而提高效率，核心在于樹立「細胞與外部反應(yīng)器是兩個反應(yīng)器」的理念。把細胞作為一個生物反應(yīng)器系統(tǒng)，大規(guī)模培養(yǎng)作為另一個生物反應(yīng)系統(tǒng)。細胞自身是復(fù)雜的代謝系統(tǒng)，而我們需要的合成產(chǎn)品代謝途徑具有專一性，過程工程的核心就是引導(dǎo)細胞沿設(shè)計的代謝途徑進行代謝，而非僅依賴構(gòu)建好的菌株直接生產(chǎn)，這需要聚焦如何讓細胞代謝聚焦于目標(biāo)合成途徑。

為推進過程工程研究，我們專門研制了多參數(shù)檢測的生物反應(yīng)器，這也是生物反應(yīng)器工程國家重點實驗室的特色。除常規(guī)檢測菌群及其溫度外，該技術(shù)體系還會監(jiān)測發(fā)酵液體積，更重要的是利用質(zhì)子儀檢測發(fā)酵液尾氣，通過氧消耗和二氧化碳生成情況關(guān)聯(lián)細胞代謝，在此研究中我們發(fā)現(xiàn)不同代謝途徑的尾氣數(shù)據(jù)存在差異。

多參數(shù)檢測生物反應(yīng)器配置示意圖

在傳感器的作用下，對生物發(fā)酵過程也逐漸深入。我的導(dǎo)師張嗣良教授 20 多年前就曾提出，生物發(fā)酵過程是一個由基因、細胞、反應(yīng)器構(gòu)成的多尺度復(fù)雜系統(tǒng)，反應(yīng)器操作條件變化可能改變代謝途徑，影響產(chǎn)量，而生物反應(yīng)器是獲知細胞在不同途徑中表現(xiàn)的關(guān)鍵。

此外，反應(yīng)器設(shè)計同樣關(guān)鍵，反應(yīng)器設(shè)計必須滿足細胞代謝營養(yǎng)物質(zhì)的需求。在發(fā)酵過程中，碳、氮、磷是細胞擴增必需的營養(yǎng)物質(zhì)，需合理供給。其中碳源不僅供細胞生長，菌體維持、產(chǎn)物合成，還負(fù)責(zé)維持能量；氮源和磷主要用于菌體生長。營養(yǎng)物質(zhì)作為菌體生長的保證，通過底物流加策略可以使得所有菌均處于高活力并且能高效合成代謝物。初級代謝（如氨基酸、有機酸）和次級代謝（如抗生素、基因工程菌產(chǎn)物）均屬于控制菌量與產(chǎn)量的關(guān)系的研究點。如下圖實驗顯示，氧消耗速率高的組產(chǎn)量反而低，故此說明需按需流加底物比追求高濃度更重要。

某發(fā)酵產(chǎn)品代謝曲線圖

智能生物制造技術(shù)體系：感知-分析-調(diào)控的全鏈條創(chuàng)新

進入智能化時代，智能生物制造的總體思路圍繞細胞復(fù)雜的代謝過程展開，核心在于實現(xiàn)智能感知、智能分析與智能調(diào)控的智能化全鏈條創(chuàng)新體系。

智能生物制造總體研究體系

智能感知是基礎(chǔ)，因其高效發(fā)酵多為補料分批發(fā)酵，需全方位了解過程特性以精準(zhǔn)補料。在此，我們開展了數(shù)據(jù)科學(xué)的研究，開發(fā)了生物制造過程智能感知體系，通過先進傳感器檢測實現(xiàn)代謝的全方位監(jiān)測。當(dāng)前智能感知已從最初檢測菌群、溫度、攪拌等基礎(chǔ)參數(shù)，發(fā)展到運用尾氣質(zhì)譜儀（檢測排氣氧、二氧化碳及相關(guān)速率，這是耗氧發(fā)酵的重要特性參數(shù)），近年來更引入在線活細胞傳感儀、在線拉曼光譜儀和近紅外光譜儀。當(dāng)前力推的在線近紅外或中紅外可非接觸式檢測，通過發(fā)酵罐視窗即可獲取相關(guān)數(shù)據(jù)；電子鼻能檢測發(fā)酵排氣的代謝特征，低場核磁可檢測底物和產(chǎn)物。這些技術(shù)將原本不可測的發(fā)酵過程變?yōu)榭蓽y，檢測效率從小時級提升至秒級，頻率遠超傳統(tǒng)離線檢測。

生物制造過程智能感知體系

智能分析過程，先通過多源異質(zhì)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及數(shù)據(jù)庫建設(shè)，把細胞代謝敏感因子進行快速動態(tài)分析，最終實現(xiàn)生物過程狀態(tài)時序監(jiān)測及可視化。敏感因子由最初依賴專家經(jīng)驗到數(shù)據(jù)智能分析。因此，數(shù)據(jù)科學(xué)成為了連接感知與調(diào)控的關(guān)鍵，研究需從海量數(shù)據(jù)中通過建模找到調(diào)控關(guān)鍵點。以燃料乙醇發(fā)酵為例，將 100 余批歷史及過程數(shù)據(jù)經(jīng)降維展開算法處理、篩選后，保留約 60-70 批有效數(shù)據(jù)，進而判斷出發(fā)酵的好、中、差三種情況及對應(yīng)區(qū)域，以此指導(dǎo)過程優(yōu)化。

生物制造過程智能分析技術(shù)

智能調(diào)控時，需要將數(shù)據(jù)模型與具備細胞代謝特性的特定模型相結(jié)合，最終實現(xiàn)限制性途徑預(yù)測、有效性快速驗證、動態(tài)精準(zhǔn)調(diào)控的結(jié)果導(dǎo)向。控制策略由人工試錯到模型驅(qū)動的智能調(diào)控。為支撐智能生物制造，實驗室配備了全自動智能化生物反應(yīng)器，針對不同產(chǎn)品采用不同模型，標(biāo)配氧、 pH 、拉曼、尾氣光度計等傳感器，并通過專門軟件將細胞生理代謝特性可視化，整合分散參數(shù)并計算，使數(shù)據(jù)更具說服力，助力高效調(diào)控。

生物制造過程智能優(yōu)化調(diào)控策略

針對新產(chǎn)品智能創(chuàng)新，在這里我舉 2 個研究示例。

第一個是 β-苯乙醇，作為僅次于香蘭素的第二大香料，其應(yīng)用范圍較廣。從成本來看，化工合成的 β-苯乙醇約 3.8 美元/公斤，天然的則高達 1,000 美元/公斤，目前生物合成的價格約 200 多美元/公斤，因此當(dāng)前化工合成產(chǎn)品仍占較大市場。為推動生物法替代化工法，研究團隊開展了多項工作，包括采用適應(yīng)性進化篩選優(yōu)良菌株，結(jié)合代謝工程改造，找出過程調(diào)控的關(guān)鍵點。由于該產(chǎn)物具有毒性，研究中還在發(fā)酵罐內(nèi)直接提取產(chǎn)物，過程較為復(fù)雜，最終基于 AI 實現(xiàn)動態(tài)優(yōu)化，使產(chǎn)量達到 20 克/升，雖較之前的生物法制造成本有所降低，但與化學(xué)法仍有差距。

β-苯乙醇耐受型高性能工業(yè)菌株開發(fā)

第二個案例是關(guān)于谷胱甘肽的研究。該研究重點關(guān)注利用各類傳感器助力酵母表達谷胱甘肽，其中使用電子鼻檢測乙醇——谷胱甘肽培養(yǎng)中的代謝副產(chǎn)物，探究不同乙醇濃度與最終產(chǎn)量的關(guān)系。經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乙醇濃度在 1.5 左右時，谷胱甘肽濃度可達 4 克/升，最高含量達 66.74%，合成速率也較高。

谷胱甘肽發(fā)酵過程實驗設(shè)計

電子鼻測乙醇實驗數(shù)據(jù)

案例應(yīng)用：工業(yè)規(guī)模的智能優(yōu)化實踐

在工業(yè)規(guī)模的生物制造中，我們也有多個典型的智能優(yōu)化調(diào)控應(yīng)用案例。

首先是紅霉素生產(chǎn)。紅霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其衍生物如克拉霉素、阿奇霉素等應(yīng)用廣泛。在發(fā)酵過程中，我們運用多種傳感器對宏觀生理代謝特性及特征進行全方位實時在線多維度檢測，效率極高。糖、醇和油濃度的測定時間由傳統(tǒng)方法的 12 小時縮短至 2 分鐘。通過 370 噸紅霉素發(fā)酵罐的 100 余批全參數(shù)數(shù)據(jù)建模，最終我們發(fā)現(xiàn)紅霉素發(fā)酵單位與發(fā)酵過程中菌濃、粘度和化學(xué)效價關(guān)聯(lián)最大。基于菌濃和化效的高關(guān)聯(lián)度大模型，370 噸發(fā)酵罐的糖、氮、油補料由計算機依據(jù)模型決定，補料量更精準(zhǔn)，發(fā)酵單位及總產(chǎn)量反而提高。僅補料減少一項，一年就節(jié)省 1,000 萬，企業(yè)年效益至少增加 6,000 萬。

智能優(yōu)化調(diào)控過程數(shù)據(jù)

其次是燃料乙醇生產(chǎn)。在燃料乙醇發(fā)酵過程中，我們同樣應(yīng)用先進傳感器并建模，集成應(yīng)用電子鼻、活細胞、在線拉曼等先進傳感技術(shù)，在工業(yè)乙醇發(fā)酵體系中實現(xiàn)關(guān)鍵指標(biāo)實時監(jiān)測，電子鼻檢測時間較 HPLC 縮短 40 倍。通過數(shù)據(jù)驅(qū)動，最終發(fā)現(xiàn)最佳控制參數(shù)是葡萄糖濃度，但通過結(jié)合工廠企業(yè)的操作現(xiàn)狀，我們發(fā)現(xiàn)溫度是第二個重要控制因素，控制溫度使酒精產(chǎn)量較高。通過增加循環(huán)量控制溫度，使得乙醇產(chǎn)量提高 3% 以上，直接經(jīng)濟效益近 6,000 萬/年，該項目助力企業(yè)成為行業(yè)唯一國家級綠色工廠、智能工廠。

數(shù)據(jù)驅(qū)動與實驗結(jié)果的關(guān)系

最后是動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)狂犬疫苗。以 BHK-21 細胞培養(yǎng)為例，葡萄糖和谷氨酰胺是最重要的兩種底物，以往工業(yè)規(guī)模難以將其濃度控制在較低水平。借助在線拉曼技術(shù)和在線活細胞檢測，我們成功將兩者及丙酮酸濃度控制在低水平，使細胞培養(yǎng)中副產(chǎn)物乳酸和氨積累均分別下降約 20% 。由此，過程中 pH 基本無需調(diào)控，細胞培養(yǎng)周期從 24 小時延長至 36 小時，細胞量增加，病毒滴度大幅提升，達到高糖對照組的 10 倍以及手動流加組的 1.4 倍，減輕了勞動強度，避免了人為失誤，實現(xiàn)了整個生產(chǎn)工藝的智能自動化控制。

關(guān)于莊英萍教授

本次分享的嘉賓莊英萍教授，現(xiàn)任華東理工大學(xué)青島創(chuàng)新研究院院長，國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）主任，「863」生物和醫(yī)藥領(lǐng)域工業(yè)生物技術(shù)主題專家，中國化工學(xué)會生物化工專業(yè)委員會副主任委員，上海市微生物學(xué)會副理事長。

圖源：莊英萍教授提供

她長期從事發(fā)酵過程優(yōu)化與放大研究，曾承擔(dān)「973」課題負(fù)責(zé)人，上海市科委基地建設(shè)項目「上海生物過程工程專業(yè)服務(wù)平臺再建設(shè)」項目負(fù)責(zé)人，2021 年獲批「綠色生物制造」重點研究計劃項目「生物反應(yīng)器與智能生物制造」一項。在長期研究中，她和她的研究團隊圍繞工業(yè)生物過程的基礎(chǔ)研究、關(guān)鍵共性技術(shù)研究和技術(shù)推廣開展了大量工作，在多尺度發(fā)酵過程參數(shù)相關(guān)分析理論方法基礎(chǔ)上，又形成了基于細胞生理特性和反應(yīng)器流場特性相結(jié)合的工業(yè)生物過程優(yōu)化與放大理論與方法及其相關(guān)的裝備，并在紅霉素、頭孢菌素 C 等數(shù)十個品種的工業(yè)發(fā)酵產(chǎn)品中成功應(yīng)用；近年又提出了智能生物制造的新理念，并不斷實踐，為提升我國工業(yè)生物制造領(lǐng)域技術(shù)進步不斷做出貢獻。曾獲得國家科技進步二等獎三項，近年獲上海市科技進步、輕工聯(lián)合會、教育部等二等獎三項；作為通訊作者在 Trends in Biotechnology 等 SCI 雜志發(fā)表 30 余篇文章，獲授權(quán)發(fā)明專利 30 余項。

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