在癌癥治療這件事上，要不要相信人工智能？
隨深度學習技術的應用與成熟，人工智能也在不斷拓展疆界。跨越傳統的語音、圖像、數據挖掘等強相關領域，人工智能正不斷與物流、教育、金融等領域碰撞出新靈感。
在醫療領域，人工智能的應用往往表現為輔助診斷或者影像檢測的「輕」應用，如輔助影像診斷醫生篩查早期腫瘤，或是幫助完成病例電子化、流程無人化。
也許在藥物開發和藥物選擇這樣的「重」領域上，人工智能同樣能發揮不俗的作用。
一、新時代的 Lipinski Rule of Five
1997 年，輝瑞公司資深藥物化學家 Christopher A. Lipinski 分析了 2,000 多種二期臨床后的藥物理化特征，總結出了四條非常具體的結論。如果一個化合物違反其中任何兩個，將可能面臨水溶性或透膜性差的問題：
- 氫鍵給體(連接在 N 和 O 上的氫原子數)數目小于 5;
- 氫鍵受體(N 和 O 的數目)數目小于 10;
- 相對分子質量小于 500;
- 脂水分配系數小于 5。
因為都與 5 相關，這些規則被稱為 Rule of Five(RO5)。很快，RO5 成為藥物化學家設計藥物前必須考慮的因素。
事實上，水溶性或透膜性只是藥物設計過程幾十個障礙中的兩個。2008 年，銷量前 10 名的小分子藥物中，只有 4 個完全符合 RO5。作為「經驗法則」(Rule of Thumb)，憑「肉眼」總結、被奉為藥物研發圭臬的 RO5，并不能概括藥物的全部特征。
Rule of Thumb 來源于用拇指測量木材的木工，指代「使用廣泛、但非絕對精確的原則」
| 我們認為制藥的規則不應該『腦袋一拍』就提出。一個人能見過 1,000 種藥物，但不可能見到 10,000、100,000 萬種，機器可以做的比人好。 |
對于以往隨機發現的藥物研發方式，人工智能的加入也許能讓「大海撈針」變成「有的放矢」。來自 Accutarbio 的創始人范捷博士，本科畢業于復旦大學生命科學院，碩士就讀于加州伯克利分校。博士師從 Nikola Pavletich，期間解析了 RPA-DNA 復合物晶體結構;博士后師從 99 年諾貝爾醫學獎獲得者 Günter Blobel，解析了核孔小體復合物的相關結構。他相信人工智能與實驗驗證相結合 (hybrid-method)，可以加速新一代靶向治療藥物開發，也可以為癌癥病人提供更多可選擇的治療方案。
AccutarBio 官網上，創始人范捷的信息
病人使用藥物的目的，是改變致病蛋白質的構象，讓其被「鎖住」停止「作惡」，或者干脆降解消除它們。這也是制藥的基本原理——藥物像一把開鎖(治療)的「鑰匙」，制造鑰匙的方法是了解「鑰匙孔」(致病蛋白質)的準確形狀(構象)。
想要獲得蛋白質的構象信息，傳統的方法是通過實驗。但這種方法的局限也很明顯，一方面蛋白質晶體難以培養，另一方面實驗中得到的都是在一定條件下瞬間、片面的結構信息;另一種方法則是計算方法，即通過統計學規律，計算出某種情況下蛋白質的結構情況。
AccutarBio 顯然選擇了第二種。通過運用機器學習方法，學習大分子晶體結構數據庫(Protein Data Bank，PBD)中全世界研究者上傳的蛋白質、核酸的 X 光晶體衍射、NMR 核磁共振結構數據，AccutarBio 可以在準確描繪鑰匙孔形狀、選擇氨基酸構象這件事上，給出比目前行業好得多的算法。
有了鑰匙孔的形狀，配鑰匙就變得有跡可循。這套算法可以畫出鑰匙孔中每個氨基酸的構象、蛋白與蛋白相互接觸表面的氨基酸構象，在預測「鑰匙孔」周圍氨基酸位置、鑰匙擺放方法和位置構象上，可以提供更高準確性。
目前，AccutarBio 的藥物與靶點蛋白的結合模式預測(docking)，即為鎖「配鑰匙」的過程，在準確度和速度上都較行業藥物設計領頭羊 Schrodinger 有顯著提升。「我們的預測更準確的原因，在于使用了基于數據的算法。與常規基于經驗和大量物理學假設的方法相比，在數據量足夠大時具有明顯優勢。」
可前往 AccutarBio 的官網查看相關視頻示例
與市面上通過調參來預測、設計藥物的方法不同，AccutarBio 的算法沒有為不同藥物的設計使用不同的函數和參數。「并不是把所有問題都解決，至少目前我們的方法論是用一種方法解決不同的問題，這樣才有說服力。」目前，AccutarBio 正在進行相關專利申請。
二、算法衍生的一張表格
如今聽起來耳朵長繭的「靶向假說」、「精準醫療」，其實已是醫療界相當新的想法。
19 年前，Peter Nowell 和 Janet Rowley 因對慢性粒細胞白血病(CML)研究的貢獻，獲得了「小諾貝爾獎」the Albert Lasker 醫學研究獎的認可。他們發現 CML 患者基因突變中丟失的 22 號染色體 DNA 片斷，「移位」至 9 號染色體，使兩種正常蛋白發生結合從而致病。這項研究促成了一種新藥物的誕生——格列衛(Gleevec，伊馬替尼)，這也是歷史上第一個成功的靶向治療藥物。
自 1997 年利妥昔單抗被 FDA 批準上市以來，已經有 40 多種靶向治療藥物在市面上流通。但它們僅覆蓋了十幾個靶點，在人類的基因中，致癌的基因數量的是以千為單位的。
2009 年，致力于研究白血病和其他癌癥發病因的 Janet Rowley 被授予總統自由勛章
藥物的缺乏也許可以用「老藥新用」的方式解決。本為治療心絞痛開發的西地那非(Sildenafil)，如今已是大名鼎鼎的偉哥(Viagra);失敗的化療藥物疊氮胸苷(Azidothymidine)，也曾被用來治療 HIV 病毒感染。常用藥物同樣可能對癌癥靶點起作用。
藥物與靶點的對應關系還需要通過實驗不斷去試嗎?計算力的提升和機器學習提供了一種可能：用算法替代隨機發現的自然科學過程。通過前文所述的算法，AccutarBio 將 FDA 認證過的 1400 多種藥物與 10000 個左右的潛在靶點進行匹配計算，得出了一個巨大的對應表格。
計算發現，FDA 認證過的藥物中，沒有幾種藥物的優先靶點是它的設計靶點，大部分藥物都排在靶點對應藥物序列的幾百名左右。如果病人已經無藥可醫，也許這張表格能提供一些選擇。
盡管提供了按圖索驥的可能，對應關系的驗證仍需要大量實驗，「這張表更有指向性和預見性，把實驗的過程變得更精準」。并非將這張巨大表格當作許愿神燈，范捷希望 AccutarBio 的實驗室與合作實驗室盡量將這張表格驗證填滿，「有越來越多實驗的支撐，才會真正給病人帶來更多臨床治療的選擇」。
三、Accutar——Accurate Targeting「精準打靶」
| 算法是下金蛋的鵝。金蛋的今天是表，明天是藥，后天可以做一些不同的事情。 |
把表格中較強的藥物與靶點對應關系找出來，可以直接從臨床 II 期或臨床 III 期開始藥物實驗申請認證，是這張表格的運用方式之一。范捷也在不斷思考算法和衍生表格的商業模式，不過終點都指向一個方向，「讓更多病人盡快受益」。
目前 AccutarBio 的團隊近 20 名成員，分別來自生物學、化學、計算機科學等不同背景。在上海、紐約均設有實驗室，顧問包括諾貝爾獎得主 Günter Blobel、美國國家科學院院士 Jerard Hurwitz 以及 Mount Sinai 的教授 Jin Jian。
「去做別人認為是風險，在我們看來是機會的事。」在學術與創業的岔路口，身為導師的 Günter Blobel 曾給過范捷這樣的指引。在創業過程中，不論學術還是融資，Günter Blobel 博士都給予了不少幫助。「他會用他的資源幫你成長，而不是和你搶功勞」，這大概是人們常說名師出高徒的原因。
師徒相協也許是人工智能領域不可忽視的特點之一。無論是在圖像識別、NLP 還是其他分支，都能循著這條規律的影子找到不少印證。人工智能大概是門檻最高的創業方向中的一個，先在學術上取得認可也許是最好的選擇，包括與其他學科的結合。
AccutarBio 已獲得天使輪融資，投資人為真格基金創始人徐小平，目前正在展開 A 輪融資。
【本文是51CTO專欄機構機器之心的原創文章，微信公眾號“機器之心( id: almosthuman2014)”】
