感染性休克（又稱膿毒性休克）是指由膿毒癥引發(fā)的嚴(yán)重循環(huán)障礙和細(xì)胞代謝紊亂的綜合征，在臨床表現(xiàn)上可以視為膿毒癥發(fā)展的「終末階段」。感染性休克具有極高的病死率，也是目前重癥監(jiān)護(hù)病房最致命的疾病之一。根據(jù)一項(xiàng)基于英國國家級重癥監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)庫的研究報(bào)告顯示，感染性休克患者的住院死亡率可高達(dá) 55.5% 。

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面對這一高致死率的進(jìn)展性疾病，臨床中針對感染性休克強(qiáng)調(diào)「時(shí)間就是生命」，提倡早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，從而來降低病死率。然而，由于感染性休克患者病情復(fù)雜，臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)稀少，導(dǎo)致針對感染性休克患者病情進(jìn)展的早期預(yù)警變得十分困難，這也是有效干預(yù)膿毒癥向感染性休克惡化的關(guān)鍵瓶頸。

目前，隨著重癥醫(yī)學(xué)信息化程度加深，人工智能與重癥醫(yī)學(xué)的交叉融合已經(jīng)讓膿毒癥早期預(yù)警不再困難，但針對感染性休克的研究卻遲滯不前。這是因?yàn)槎鄶?shù)研究樣本數(shù)量稀少，依賴于單一的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，同時(shí)又未能通過多中心驗(yàn)證，導(dǎo)致它們遲遲難以推廣至感染性休克患者早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的臨床實(shí)踐當(dāng)中。

有鑒于此，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院葉慶教授、醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院吳紅教授團(tuán)隊(duì)，開創(chuàng)性地提出了一個(gè)基于 TOPSIS（Technique for Order Preference by Similarity to an Ideal Solution）的分類融合（TCF）模型，用于預(yù)測 ICU 中感染性休克患者 28 天內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。該模型整合了 7 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，在跨專業(yè)、多中心驗(yàn)證中具有較高的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)值得信賴的感染性休克死亡風(fēng)險(xiǎn)早期預(yù)警的輔助工具。

研究成果以「Artificial intelligence based multispecialty mortality prediction models for septic shock in a multicenter retrospective study」為題，發(fā)表于 Nature 子刊 npj digital medicine 。

研究亮點(diǎn)：

* 研究采用高效的融合策略，構(gòu)建了一個(gè)基于多基本分類模型的高泛化能力和魯棒性的融合模型，克服了小樣本隊(duì)列和單一分類模型在臨床場景中性能不佳的問題 

* 研究成果突破了感染性休克早期死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測難的問題，為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)高效、穩(wěn)定、可靠的臨床決策工具，有助于醫(yī)生更早地密切監(jiān)測患者的病情進(jìn)展，并采取更積極的治療措施

論文地址：
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數(shù)據(jù)集：廣泛數(shù)據(jù)，精確處理

為了構(gòu)建具有廣泛適用性的感染性休克預(yù)測模型，研究團(tuán)隊(duì)整合了 3 家醫(yī)院自 2003 年 2 月到 2023 年 11 月間，共計(jì) 4,872 名 ICU 感染性休克患者的臨床數(shù)據(jù)，其參與者背景復(fù)雜多樣，有助于研究團(tuán)隊(duì)開展多中心、跨專科驗(yàn)證，以證明模型的有效性和適用性。如下圖所示：

研究樣本隊(duì)列及劃分

具體來說，cohort 1 共計(jì)包含了 4,189 名參與者，其中普通 ICU 患者 3,451 名（721 名陽性，2,730 名陰性）；兒科 ICU 患者（cohort 1-1）有 357 名（52 名陽性）；呼吸 ICU 患者（cohort 1-2）有 381 名（60 名陽性）。

* 陽性結(jié)果為在 ICU 住院 28 天內(nèi)經(jīng)歷全因死亡的參與者，未經(jīng)歷全因死亡的參與者被標(biāo)記為陰性結(jié)果（下同）

其中，普通 ICU 患者數(shù)據(jù)集作為主要研究人群并用于模型構(gòu)建和內(nèi)部驗(yàn)證，訓(xùn)練數(shù)據(jù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)按照 8:2 劃分，分別為 2,760 名（577 名陽性）和 691 名（144 名陽性）。兒科 ICU 患者和呼吸 ICU 患者數(shù)據(jù)集則進(jìn)一步評估了模型在不同專科重癥監(jiān)護(hù)病房的適用性和穩(wěn)定性。

cohort 2 和 cohort 3 包含了不同 ICU 的感染性休克患者，分別有 422 名參與者（100 名陽性，322 名陰性）和 261 名參與者（75 名陽性，186 名陰性）。這兩部分?jǐn)?shù)據(jù)集主要用于進(jìn)行外部驗(yàn)證，以評估其在不同中心的泛化能力和有效性。

另外，為了精確實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)提取了 93 項(xiàng)常規(guī)的臨床特征，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、疾病及治療史、生命體征信息等，最終優(yōu)化到 34 項(xiàng)用于實(shí)驗(yàn)。

具體來看，數(shù)據(jù)預(yù)處理共包含 5 個(gè)部分：第一步，研究團(tuán)隊(duì)首先通過缺失率計(jì)算，刪除了缺失率高于 30% 的 23 項(xiàng)變量；第二步，根據(jù)伯努利方差公式（Bernoulli’s variance formula）計(jì)算布爾特征（Boolean Features）的方差，再次移除一致性超 90% 的離散隨機(jī)變量；第三步，通過缺失值插值方法（Logistic 回歸多重插補(bǔ)）進(jìn)一步優(yōu)化至 61 項(xiàng)變量；第四步，再次進(jìn)行高相關(guān)性特征篩選（Pearson 相關(guān)系數(shù) ≥0.7），此時(shí)還剩 50 個(gè)變量。如下圖所示：

特征處理流程

第五步，研究人員根據(jù)信息熵排序（由高到低），最終選擇出了用于實(shí)驗(yàn)的 34 項(xiàng)關(guān)鍵變量，包含了年齡、手術(shù)史、體溫、舒張壓等重要因素。

基于信息熵排序，當(dāng)變量數(shù)為 34 時(shí)最優(yōu)，此后 AUC 不再隨變量數(shù)量增加獲得增益

需要說明的是，為了保護(hù)參與者隱私，所有數(shù)據(jù)在分析之前已做了去標(biāo)識(shí)化處理。

模型架構(gòu)：融合模型，精準(zhǔn)預(yù)測

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TCF 模型的研究主要分為 3 個(gè)步驟：第一步是利用感染性休克患者的住院數(shù)據(jù)建立 7 個(gè)子模型， 每個(gè)子模型產(chǎn)生 6 個(gè)評估指標(biāo)的結(jié)果；第二步基于融合策略，將子模型整合為一個(gè)融合模型，并驗(yàn)證該模型優(yōu)于其他模型；第三步涉及跨各種數(shù)據(jù)集測試以驗(yàn)證模型的性能，并對模型進(jìn)行可解釋性分析（實(shí)驗(yàn)結(jié)果部分說明）。

基于電子健康記錄系統(tǒng)建立預(yù)測模型的過程說明

具體來看，第一步，研究團(tuán)隊(duì)首先使用經(jīng)過特征處理后普通 ICU 數(shù)據(jù)集訓(xùn)練并測試 7 個(gè)子模型，根據(jù) 1:1 規(guī)則對訓(xùn)練集應(yīng)用 Synthetic Minority Over-sampling Technique（SMOTE），以減輕類不平衡的負(fù)面影響，之后經(jīng)過最小-最大歸一化后，通過五重交叉驗(yàn)證和隨機(jī)搜索確定最優(yōu)參數(shù)組合，并在訓(xùn)練集上訓(xùn)練 7 個(gè)子模型，分別是 Decision Tree（DT），Random Forest（RF），XGBoost（XGB），LightGBM（LGBM），Naive Bayes（NB），Support Vector Machine（SVM）和 Gradient Boosted Decision Tree（GBDT）。

最后，研究團(tuán)隊(duì)又使用內(nèi)部驗(yàn)證數(shù)據(jù)對測試結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，并通過 6 個(gè)評估指標(biāo)對模型的性能進(jìn)行評估，分別為 area under ROC curve（AUC），F(xiàn)1-score，precision（PRE），accuracy（ACC），sensitivity（SEN）和 specificity（SPE）。

第二步，研究團(tuán)隊(duì)整合了這 7 個(gè)各有優(yōu)缺點(diǎn)的子模型，設(shè)計(jì)了一個(gè)基于 TOPSIS 的分類融合模型 TCF，將 7 個(gè)模型的評估結(jié)果結(jié)合起來，為感染性休克的診斷提供一個(gè)綜合的預(yù)測結(jié)果。子模型的權(quán)重由 TOPSIS-score 計(jì)算，加權(quán)后的預(yù)測概率即為 TCF 的預(yù)測概率，以 0.5 為臨界值推導(dǎo)出 TCF 的分類結(jié)果。

具體 TCF 模型的融合算法如下：

其中 j 表示預(yù)測樣本，P 表示預(yù)測陽性結(jié)果的概率

統(tǒng)計(jì)分析方面，對于連續(xù)特征，給出中位數(shù)、上四分位數(shù)和下四分位數(shù)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；對于離散特征，報(bào)告每個(gè)類別的比例。在本次研究中，最小的數(shù)據(jù)集是隊(duì)列 3，根據(jù)中心極限定理，連續(xù)特征的均值分布可以認(rèn)為是正態(tài)分布。

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然后，研究采用 Levene 檢驗(yàn)來確定兩組數(shù)據(jù)之間特征的同質(zhì)性，采用 Chi-square 檢驗(yàn)比較其他數(shù)據(jù)與內(nèi)部驗(yàn)證集的離散特征差異，連續(xù)特征差異采用獨(dú)立樣本 t-test 檢驗(yàn)或 Welch’s t-test 檢驗(yàn)，使用 1,000 個(gè) bootstrap 樣本計(jì)算評估指標(biāo)的 95% 置信區(qū)間。

為了更深入理解模型的推理過程，研究團(tuán)隊(duì)還通過繪制 SHAP 特征重要性熱圖將其特征重要性進(jìn)行可視化處理。以 AUC 性能最好的 GBDT 模型為例，如下圖所示：

GBDT 子模型 SHAP 特征重要性熱圖

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特征重要性排序不僅可以提高臨床預(yù)測模型的透明度和可信度，還能為醫(yī)療實(shí)踐提供有價(jià)值的參考。如此一來，模型即滿足了醫(yī)生對模型透明度的需求，同時(shí)也量化了臨床凈收益，實(shí)現(xiàn)了臨床可解釋性與實(shí)用性并重，為模型在臨床實(shí)踐中得到應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：多維驗(yàn)證，可靠易用

為了驗(yàn)證融合模型（TCF）的性能，研究團(tuán)隊(duì)首先將其與子模型進(jìn)行了比較，結(jié)果如下圖所示：

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TCF 在內(nèi)部驗(yàn)證集上的 2 個(gè)綜合評價(jià)指標(biāo)上均優(yōu)于子模型，AUC 為 0.733，F(xiàn)1-score 為 0.458 。此外，ACC 為 0.686 和 PRE 為 0.358 也高于多數(shù)子模型。這顯示出其具有出色的分類能力。

TCF 模型與子模型在內(nèi)部驗(yàn)證集上的 ROC 曲線軌跡和 AUC 值

雖然 TCF 模型在 SEN 和 SPE 上的得分都沒有達(dá)到最佳性能，分別是 0.640 和 0.700，但它可以通過整個(gè)子模型的偏差識(shí)別效果，從而獲得最佳的整體性能。如下圖所示。

內(nèi)部驗(yàn)證集上所有模型的曲線校準(zhǔn)圖

TCF 模型在內(nèi)部驗(yàn)證集上的 DCA 結(jié)果

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校準(zhǔn)曲線和 Decision Curve Analysis（DCA）曲線表明了 TCF 模型的預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果一致。首先，TCF 模型的校準(zhǔn)曲線最接近對角線，這表明它在所有模型中具有最佳的校準(zhǔn)性能；其次，TCF 模型的曲線在大多數(shù)閾值概率下始終優(yōu)于「All」和「None」策略，尤其在 0.1 到 0.5 的概率范圍內(nèi)展現(xiàn)出更高的凈收益。這表明 TCF 模型在一定范圍內(nèi)具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以幫助臨床醫(yī)生做出更有利的決策。

隨后研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了多中心驗(yàn)證，該驗(yàn)證可以更準(zhǔn)確地展示 TCF 模型的預(yù)測性能，以及不同數(shù)據(jù)集之間存在的異質(zhì)性。如下圖所示：

多中心驗(yàn)證的 ROC 曲線對比

可見，與大多數(shù)研究中多中心預(yù)測效果略低于訓(xùn)練集和內(nèi)部驗(yàn)證集的預(yù)測效果不同，在本次研究中，除 cohort 1-2（呼吸 ICU 患者數(shù)據(jù)集）的 AUC（0.662）略有下降外，cohort 1-1（兒科 ICU 患者數(shù)據(jù)集）、 cohort 2 和 cohort 3 的 AUC 均有改善，分別為 0.808 、 0.784 和 0.786 。

另外，由于多中心樣本數(shù)量有限，研究團(tuán)隊(duì)特別結(jié)合 4 個(gè)外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集進(jìn)行預(yù)測（1,421 例患者數(shù)據(jù)，含 287 例陽性），其 AUC 為 0.7705，這表明了 TCF 模型能夠有效區(qū)分感染性休克低危險(xiǎn)因素的患者，具有良好的校準(zhǔn)能力。

所有數(shù)據(jù)集上 6 個(gè)指標(biāo)的表現(xiàn)

其中，a 為 AUC 箱線圖；b 為 ACC 箱線圖；c 為 SPE 箱線圖；d 為 F1-score 箱線圖；e 為 PRE 箱線圖；f 為 SEN 箱線圖。灰色虛線表示內(nèi)部驗(yàn)證集的結(jié)果，其他數(shù)據(jù)集的評估分?jǐn)?shù)落在深灰色區(qū)域內(nèi)，表明與內(nèi)部驗(yàn)證集相比性能下降。

總而言之，TCF 模型在內(nèi)部數(shù)據(jù)集和外部驗(yàn)證集上均取得了一致且良好的性能， 在預(yù)測感染性休克患者 28 天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)方面顯示出優(yōu)于單個(gè)模型的表現(xiàn)。該模型為 ICU 臨床醫(yī)生提供了一個(gè)可靠且易用的預(yù)測工具，尤其在患者病情惡化的關(guān)鍵早期，可以有效幫助醫(yī)生針對不同患者提供有效、個(gè)性化的治療干預(yù)，改善患者預(yù)后。

人工智能在膿毒癥/感染性休克治療中大展身手

隨著科技的不斷發(fā)展，人工智能與重癥醫(yī)學(xué)的交叉融合早已成為相關(guān)研究人員高度關(guān)注的領(lǐng)域，本次研究無疑是其中具有開創(chuàng)性價(jià)值的一次探索。正如前文提到，膿毒癥/感染性休克作為一種具有高死亡率和發(fā)病率的全球性公共衛(wèi)生危機(jī)，亟需通過早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)來提高患者的生存率。

在過去，針對膿毒癥早期預(yù)警模型的研究早已花開蒂落，不少實(shí)驗(yàn)室都提出了相關(guān)研究成果。

比如美國杜克大學(xué) Armando D Bedoya 等人發(fā)表的題為「Machine learning for early detection of sepsis: an internal and temporal validation study」的研究，其中介紹并驗(yàn)證了一種基于深度學(xué)習(xí)（多輸出高斯過程和遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）的預(yù)測模型 MGP-RNN，在與包括 random forest 、 Cox regression 和 penalized logistic regression 在內(nèi)的 3 種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，以及 3 種臨床評分的比較中，該模型在各項(xiàng)指標(biāo)上均優(yōu)于其他模型和臨床評分，可提前 5 小時(shí)檢測膿毒癥。

論文地址：

?????https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7382639????

除此之外，美國加利福尼亞州一家名為 Dascena 公司的團(tuán)隊(duì)也在一篇研究中給出他們的見解，他們采用回顧性研究方法，使用 MIMIC II 臨床數(shù)據(jù)庫中 32,000 名患者的數(shù)據(jù)，通過 9 種常見生命體征測量之間的相關(guān)系，開發(fā)了一種名為 InSight 的膿毒癥早期預(yù)警算法。

結(jié)果顯示，該算法在持續(xù) Systemic Inflammatory Response Syndrome（SIRS）發(fā)作前 3 小時(shí)預(yù)測膿毒癥的靈敏度達(dá)到 0.90，特異性為 0.81，表現(xiàn)超過了現(xiàn)有生物標(biāo)志物檢測方法。研究以「A computational approach to early sepsis detection」為題發(fā)表。

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論文地址：

??https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0010482516301123?via%3Dihub??

人工智能與重癥醫(yī)學(xué)的融合讓膿毒癥的早期預(yù)警不再困難，而本次研究無疑是填補(bǔ)了膿毒癥發(fā)展到危重階段無法及時(shí)預(yù)警的空白，是一次更具醫(yī)學(xué)價(jià)值的探索。當(dāng)然，更重要的是本次研究所提到的融合性策略，通過平衡子模型的靈敏度和特異性優(yōu)勢，從而提升整個(gè)模型的綜合性能，這為后續(xù)通過多模型集成解決相關(guān)問題鋪墊了道路，啟發(fā)了更多研究通過類似方法解決醫(yī)療場景中的實(shí)際困難。